print close

СЕМИНАР ПО ГЕМАТОЛОГИИ

Клиническое применение препарата рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови по незарегистрированным показаниям

И.А. Курмуков
«Клиническая онкогематология», январь 2008

Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания (далее – rVIIа) поступил в клиническую практику в 1983 г. и был первоначально зарегистрирован в Европе и США для применения при кровотечениях у больных с ингибиторной формой гемофилии А и В. В последующем зарегистрированные показания к применению были расширены. С 2005 г. препарат разрешен для лечения кровотечений и их профилактики при хирургических вмешательствах (или других инвазивных процедурах) у больных с врожденной гемофилией с уровнем ингибиторов к факторам коагуляции VIII или IX более 5 БЕ (Bethesda Units; BU высокий уровень ингибирующего фактора ответственен за недостаточный эффект заместительной терапии VIII или IX факторами при гемофилии А и В соответственно); врожденной гемофилией с выраженной реакцией на введение факторов VIII или IX в анамнезе; приобретенной гемофилией; врожденным дефицитом VII фактора; тромбастенией Гланцманна с наличием антител к гликопротеинам IIb/IIIa (GР IIb–IIIa) тромбоцитов и/или HLA и резистентностью к переливанию тромбоцитов в прошлом или в настоящее время. Иные показания к применению препарата официально ни в одной стране не зарегистрированы.

В состав препарата входит активированный рекомбинантный коагулирующий VII фактор с молекулярной массой 50 кД, произведенный методом генной инженерии с использованием в качестве клетки-хозяина клеток почек новорожденных хомячков. В норме около 1% всего присутствующего в плазме проконвертина (VII фактора свертывания) находится в активированной форме (VIIа). При повреждении сосудистой стенки VIIа фактор взаимодействует с тканевым фактором (TF). Комплекс TF-VIIа переводит IX и Х факторы свертывания в активную форму – IXа и Ха. Активированные IX и Х факторы свертывания в присутствии ионов кальция способствуют превращению небольших количеств протромбина в тромбин. Тромбин в месте повреждения сосудистой стенки активирует тромбоциты, а также V и VIII факторы свертывания (вызывающие, в свою очередь, превращение фибриногена в фибрин и образование стромы гемостатического сгустка). Таков эффект физиологических концентраций VIIа, составляющих около 4 нг/мл плазмы.

Применение препарата rVIIa в фармакологических дозах приводит к повышению концентрации VIIа фактора в плазме на три порядка. Несмотря на два десятилетия пристального изучения, молекулярный механизм действия суперфизиологических концентраций активированного VII фактора свертывания до конца неясен. Точно установлено, что в фармакологических концентрациях фактор VIIа активирует фактор Х непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения, независимо от образования комплекса TF-VIIа. Результатом становится превращение протромбина в тромбин даже без участия TF и в гораздо больших количествах.

В любом случае в присутствии TF или в присутствии активированных тромбоцитов действие рекомбинантного активированного VII фактора свертывания ограничивается почти исключительно местом локального повреждения эндотелия, что теоретически позволяет применять препарат rVIIа фактора в больших дозах без значительного риска тромботических осложнений. У взрослых пациентов время полувыведения рекомбинантного активированного VII фактора свертывания составляет от 2,6 до 2,84 ч и не зависит от применяемой дозы. Это диктует необходимость повторного введения препарата каждые 2.5 ч. У детей время полувыведения препарата значительно меньше, всего 1.32 ч и приблизительно соответствует клиренсу 1 мл/мин на 1 кг массы.