Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения

И.В. Пылова¹, Е.А. Демина¹, Е.Е. Перилова¹, Р.Г. Шмаков²
¹ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; ²ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Опубликовано: журнал "Онкогематология", №1-2, 2006.

Резюме

Обсуждается проблема влияния различных методов лечения лимфомы Ходжкина на репродуктивную систему у женщин. Представлен обзор современной отечественной и зарубежной литературы. Оценка состояния репродуктивной функции у женщин, больных лимфомой Ходжкина, до лечения и после его окончания проведена у 247 женщин. Показано, что нерегулярный менструальный цикл до начала терапии лимфомы Ходжкина статистически значимо чаще наблюдался в группе женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0,0004). Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызывает аменорею независимо от возраста, числа полей и суммарных очаговых доз на каждое поле (до 50 Гр). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Гр. Лечение по программе АВVD также не вызывает стойкого повреждения ткани яичников. Программы терапии, содержащие менее 8 г циклофосфана, малотоксичны для ткани яичников – аменорея наступила лишь у 10,5% женщин. Лечение по программам, в которых доза циклофосфана превышает 8 г, вызывает аменорею у 25,6% пациенток. Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи с возрастом больных (р=0,0002), необратимое повреждение ткани яичников у женщин старше 25 лет выявлено в 48,4% случаев.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) диагностируется у людей всех возрастных групп, включая новорожденных. Заболеваемость ЛХ в экономически развитых странах составляет 24 человека на 1 млн. жителей, в России – 2.3 случая на 100 000 населения, что составляет 3500 первичных больных ежегодно.

За последние 50 лет в лечении ЛХ достигнуты успехи, доказавшие возможность излечения большинства больных. С 1970-х годов ЛХ признана потенциально излечимым заболеванием, а за последние 10 лет выживаемость больных ЛХ увеличилась на 11% [1]. С появлением новых, более эффективных программ лечения число излечившихся больных возрастает. На сегодняшний день, по данным Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop, только в США, Канаде и Европе насчитывается более 300 000 излечившихся от этого заболевания и намного больше выздоровевших в остальных странах мира [2]. Согласно данным эпидемиологических исследований, в отличие от других гемобластозов, пик заболеваемости ЛХ приходится на репродуктивный возраст [3]. Почти 50% из всех больных ЛХ составляют женщины, из них 81% – это пациентки в возрасте от 15 до 36 лет, поэтому с каждым годом увеличивается интерес к возможности сохранения у них детородной функции [4].

Без современной противоопухолевой терапии 5-летняя выживаемость при ЛХ не превышает 5%, причем в течение первого года погибает половина больных [5]. Использование V. Peters [6] принципов радикальной лучевой терапии, предложенных R. Gilbert [7] в 1920-х годах, и комбинированной химиотерапии по схеме МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон), предложенной V. De Vita [8] в 1960-х годах, показало, что ЛХ является потенциально излечимым заболеванием.

Использование современных программ лечения позволяет достигнуть полной ремиссии у 85-90% больных в целом [9]. Десятилетняя выживаемость, по данным ведущих исследовательских центров мира, составляет 70-90% и более в зависимости от прогностической группы [10].

Успехи, достигнутые в лечении ЛХ, молодой возраст большей части пациентов, хороший прогноз на длительную жизнь и развитие у части из них тяжелых осложнений лечения заставили онкологов и врачей других специальностей обратить внимание на качество жизни (КЖ) больных. Наиболее актуальной проблема КЖ стала в последние десятилетия благодаря значительному увеличению числа излеченных больных молодого возраста [11].

Интерес к исследованию КЖ больных, излеченных от ЛХ, свидетельствует о принципиально новом этапе развития онкологии как науки, которая пытается осмыслить проблемы онкологического больного не только во время проведения лечения, но и после его окончания. Излеченные от ЛХ больные ведут активный образ жизни – учатся, вступают в брак и, конечно же, как и все здоровые люди, хотят иметь детей, что, к сожалению, не всегда оказывается возможным. Повышение КЖ больных ЛХ является столь же важной задачей, как и излечение от самого заболевания.

Репродуктивное здоровье населения России

В настоящее время одной из главных характеристик демографического развития России является депопуляция, т.е. естественная убыль населения. Превышение уровня смертности над рождаемостью впервые было отмечено в 1992 г., а пика – увеличения показателей в 2 раза – достигло в 2001 г. В итоге за последние 10 лет население страны сократилось на 3.5 млн. человек.

В России сложилась ситуация, характеризующаяся резким снижением суммарного коэффициента рождаемости с 2.0 до 1.25, уменьшением доли повторных рождений с 51 до 31%. Депопуляция приобрела уровень национальной проблемы. На этом фоне низкая рождаемость в России стала одним из главных факторов сокращения численности населения. Поэтому в настоящее время репродуктивное здоровье становится важной проблемой общего здоровья населения. Таким образом, сохранение у пациенток с ЛХ беременности, а после лечения заболевания и репродуктивной функции – задача не только гинекологов, но и онкологов. Однако восстановление фертильности у пациентов с ЛХ после химиолучевого лечения является актуальной и пока нерешенной проблемой [12].

Физиология репродуктивной системы

Основной функцией репродуктивной системы является воспроизводство, т.е. продолжение биологического вида. Ведущее место в регуляции функции репродуктивной системы принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе, которая определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы.

Знание основ нейроэндокринологии позволяет широко применять гормональные и нейротропные препараты при лечении нарушений функции репродуктивной системы центрального генеза, а также осуществлять профилактические меры с целью защиты репродуктивной системы от воздействия химиолучевого лечения [13].

Фолликулогенез в яичниках

В яичнике женщины репродуктивного возраста фолликулы находятся на разных стадиях зрелости: примордиальные фолликулы, первичные преантральные фолликулы, вторичные преантральные фолликулы, антральные фолликулы и преовуляторный фолликул.

Рост фолликула от покоящегося примордиального до преовуляторного носит последовательный и непрерывный характер и занимает около 85 суток.

Установлено, что число растущих фолликулов зависит от возраста женщины. Так, в 24-25 лет число растущих фолликулов, покидающих примордиальный пул, составляет около 37 в день, в 34-35 лет – 11, а к 44-45 годам – только 2.

В регуляции функции репродуктивной системы основная роль принадлежит секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) гипоталамусом и регуляции синтеза и выделению гонадотропинов по механизмам отрицательной и положительной обратной связи.

К наиболее важным факторам, приводящим к нарушению репродуктивной системы, относятся нейроинфекции, тяжелые травмы и оперативные вмешательства, физические и психические перегрузки в период созревания репродуктивной системы (в пубертатном периоде), а также химиолучевое лечение злокачественных заболеваний [13].

Репродуктивная функция у пациенток с ЛХ

И у женщин, и у мужчин, заболевших ЛХ, репродуктивная функция страдает как вследствие самого заболевания, так и в результате лечения [14]. Реальная возможность выздоровления большого контингента молодых больных с ЛХ поставила перед врачами совершенно новую проблему: бесплодие как у мужчин, так и у женщин [5]. Оно является одним из наиболее частых отдаленных последствий специфической терапии ЛХ [15,16]. У женщин моложе 25 лет, получивших в качестве первичного лечения стандартную полихимиотерапию с включением алкилирующих препаратов, аменорея возникает в 28% случаев, у женщин старше 25 лет – в 86% и у пациенток старше 40 лет – почти в 100%. Такие закономерности отмечены и при использовании лучевой терапии: облучение пахово-подвздошных областей в дозе более 40-50 Гр вызывает стойкую аменорею у 40% жешщин до 20 лет и у 90-95% женщин в возрасте старше 35 лет. Преждевременная яичниковая недостаточность длится от нескольких месяцев до 3 лет у молодых женщин или становится постоянной у большинства пациенток старше 35 лет [17,18].

Известно, что быстро делящиеся клетки более чувствительны к цитотоксическим агентам (в первую очередь к алкилирующим препаратам), чем клетки в покое. Z. Blumenfeld и соавт. [5] предположили, что ингибирование гормонов гипофиза уменьшит скорость спермато- и оогенеза и тем самым защитит герменогенный эпителий от химиотерапевтического воздействия. К сожалению, по данным литературы, у мужчин этого не удалось достигнуть [19]. У женщин предпринимаются различные попытки сохранения фертильности [20,21]. Во время химиотерапии наблюдается ускоренная гибель фолликулов яичника, приводящая к первичному повреждению яичников и потере детородной функции. У молодых женщин утрата функции яичников влияет на КЖ, сексуальную сферу и репродуктивную функцию [9,17].

Развитие первичного повреждения яичников при химиотерапии вызвано ускоренным уменьшением числа первичных фолликулов в яичнике. Как только фолликул входит в фазу развития, он обречен на овуляцию в течение определенного периода. Эту последовательность событий нельзя прервать или задержать в развитии. Предполагается, что под воздействием химиотерапии те фолликулы, которые уже вошли в фазу развития, или те, которые находятся в начальной фазе стимуляции, становятся атретическими (гибнут) [22,23].

Механизм овариотоксического действия цитотоксических препаратов все еще до конца не выяснен, однако ясно, что риск развития первичного повреждения яичников при химиотерапии прямо зависит от количества первичных фолликулов, находящихся в яичнике и, следовательно, от возраста женщины [17,24]. Риск развития первичного поражения яичников также зависит от кумулятивной дозы цитотоксических препаратов [9]. Описаны последствия воздействия на ткань яичников таких алкилирующих препаратов, как циклофосфамид, мустарген, лейкеран, прокарбазин, этопозид [17,23]. При обследовании 84 пациенток с ЛХ и неходжкинскими лимфомами, которые получили 3 курса химиотерапии, оказалось, что у 30 (40.5%) женщин возникала преждевременная яичниковая недостаточность [25]. После терапии, состоящей из 6 циклов МОРР, только у 17 из 44 женщин продолжались регулярные менструации, а у 50% пациенток развилась стойкая аменорея [26].

Германская исследовательская группа по изучению ЛХ (German Hodgkin’s lumphoma Study group – GHSG) провела клиническое исследование с 1994 по 1998 г. среди 3186 женщин со всеми стадиями ЛХ с целью анализа менструальной функции. Были установлены факторы, влияющие на развитие яичниковой недостаточности после лечения ЛХ: возраст на момент лечения, стадия заболевания, проведение химиотерапии и использование оральных контрацептивов во время лечения. Результаты этого исследования были дополнены в мае 2004 г. Из 405 женщин в возрасте до 40 лет у 89.6% менструальный цикл до начала лечения был регулярным. После проведения 8 курсов по схеме ВЕАСОРР эскалированный у 51.6% наблюдалась стойкая аменорея (период наблюдения 3.2 года). Следует отметить, что аменорея чаще наблюдалась у женщин, получивших 8 циклов ВЕАСОРР эскалированный, чем у тех, кто получал АВVD, СОРР/ABVD или стандартный ВЕАСОРР (р=0.0068). Более того, аменорея после терапии наиболее часто встречалась у больных ЛХ при прогрессировании заболевания (р=0.0001), у больных старше 30 лет (р=0.0065) и у женщин, которые не принимали оральные контрацептивы на фоне лечения (р=0.0002) [27,28].

Такая же проблема возникает у женщин, которые получили лучевую терапию на пахово-подвздошные области, а иногда и при облучении забрюшинных лимфатических узлов. Повреждение яичников, по данным разных авторов, у женщин моложе 20 лет возникает при суммарной дозе циклофосфана 20-50 г, у женщин от 20 до 35 лет – при дозе циклофосфана 6-8 г, а в возрасте старше 45 лет достаточно 5 г. И в этом случае основными факторами риска являются кумулятивная доза и возраст больной [18].

В связи с этим возникла проблема защиты яичников от повреждающего воздействия химиопрепаратов [29].

При использовании сочетания химиотерапии, особенно комбинаций с алкилирующими агентами, и лучевого лечения, у мужчин в 100% случаев возникает азооспермия, а аменорея возникает в 80% случаев у женщин старше 25 лет и в 30% – у женщин моложе 25 лет. Учитывая эти данные, вопрос о разработке новых высокоэффективных, но менее токсичных схем и программ лечения ЛХ остается актуальным [9,30].

До настоящего времени как зарубежная, так и отечественная литература уделяет недостаточно внимания проблеме бесплодия у больных лимфомой Ходжкина. Сведения, нередко противоречивые, об объективном состоянии репродуктивной функции у обоих полов появились лишь в последние несколько лет.

Нарушения менструальной функции

В связи с повреждающим действием химиотерапии и лучевого лечения на репродуктивную систему возникает преждевременная яичниковая недостаточность: дисфункция, аменорея, а также синдром гиперторможения яичников. Торможение гормональной функции яичников применяют и с терапевтической целью, используя аналоги ГРГ (золадекс, гозерилин, бусерилин). В клинической картине преждевременной яичниковой недостаточности преобладают вегетативно-сосудистые нарушения (73%) – приливы, потливость, тахикардия, аритмия, боли в сердце, гипертонические кризы, а также обменно-эндокринные (15%) – ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия и психоэмоциональные нарушения (12%) – раздражительность, плаксивость, плохой сон, ослабление концентрации внимания, агрессивно-депрессивные состояния [13].

Изменения гормонального гомеостаза вследствие преждевременной яичниковой недостаточности обусловливают выраженные метаболические нарушения: изменение липидного профиля крови приводит к атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям. Активация прокоагулянтного звена гемостаза способствует развитию тромбоэмболических осложнений и нарушению микроциркуляции. Наиболее поздним проявлением метаболических нарушений является остеопороз. Обменно-эндокринные нарушения вследствие дефицита эстрогена (урогенитальные атрофические процессы, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и остеопороз) свидетельствуют о важной биологической роли яичников в любом возрасте женщины [13].

Современные возможности сохранения фертильности

По мере того как продолжают увеличиваться показатели выживаемости пациентов с ЛХ, защита от ятрогенного бесплодия, вызванного химиотерапией, приобретает все большее значение [5].

Если фолликулы уничтожаются цитотоксическими препаратами, наступает преждевременная яичниковая недостаточность. Когда число первичных фолликулов сокращается до минимума, наблюдается необратимое повреждение яичников [5]. Преждевременное нарушение функции яичников является распространенным последствием химиотерапии и лучевой терапии (когда в зону облучения входят пахово-подвздошные области) [31,32]. Несмотря на то что повреждения, индуцированные цитотоксическими препаратами, являются обратимыми во многих тканях организма, состоящих из быстро делящихся клеток (таких как костный мозг и желудочно-кишечный тракт), в яичниках эти повреждения часто становится необратимыми, так как пул зародышевых (герменативных) клеток ограничен с момента внутриутробной жизни [5,33].

В настоящее время обсуждаются различные терапевтические методы защиты яичников во время проведения химиотерапии. Они включают в себя фармакологические методы, такие как снижение секреции гонадотропинов и, соответственно, цикличности функции яичников при помощи антагонистов или оральных контрацептивов, агонистов ГРГ, а также криоконсервацию ооцитов, эмбрионов или ткани яичника [5,9,23].

Половые стероидные гормоны

При проведении химиотерапии для защиты яичников назначаются в непрерывном режиме в течение всего периода проведения химиотерапии гормональные препараты, подавляющие овуляцию (КОК – низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы) – регулон, новинет, марвелон и др. [9,17,29].

В 1981 г. R.M. Chapman и S.B. Sutcliff [34] показали, что использование комбинаций 50 мг этинилэстрадиола и 2.5 мг норэтистеронефцетата или 250-500 мг левонордестрела позволяет сохранить функцию яичников во время химиотерапии MVPP. Помимо этого, при биопсии яичников до и после химиотерапии выявили, что число первичных фолликулов не снижается, если принимать гормональные препараты во время проведения химиотерапии. Хотя в это исследование было включено всего несколько женщин, оно до настоящего времени остается единственной клинической работой, в которой гистологическое изучение ткани яичников было выполнено до и после химиотерапии.

Механизм действия КОК реализуется через блокаду эстрогеновых и прогестероновых рецепторов клеток органов-мишеней репродуктивной системы. Следствием этого являются:

торможение овуляции за счет снижения синтеза и выброса лютеинизирующего и фоликулстимулирующего гормонов, что тормозит рост и созревание доминантного фолликула в яичнике;
так называемая железистая регрессия – подавление процесса пролиферации и формирования секреторного эндометрия. В эндометрии происходят децидуоподобные изменения, переходящие в атрофические, при которых невозможна имплантация;
изменение структуры цервикальной слизи – повышается ее вязкость, что затрудняет прохождение сперматозоидов в матку;
торможение сократительной активности маточных труб.

Побочные эффекты КОК – тошнота, болезненное нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения (обычно прекращаются на втором месяце приема КОК), утомляемость, увеличение массы тела, повышение аппетита, снижение либидо – проходят после отмены препарата. На фоне приема КОК возможны зуд, жжение, бели, которые эффективно купируются вагинальным введением тержинана [13].

Абсолютными противопоказаниями для КОК являются тромбофлебит, тромбоэмболия, сосудистые заболевания мозга в анамнезе, нарушение функции печени, маточные кровотечения неустановленного генеза [13]. Относительные противопоказания: мигрени, диабет, желтуха во время предыдущих беременностей, желчнокаменная болезнь, холецистит с частыми обострениями, гипертоническая болезнь (развившаяся в возрасте до 35 лет), эпилепсия, миома матки размерами более 6-7 нед. беременности, язвенный колит [13].

Аналоги ГРГ

Z. Blumenfeld [35,36] представил данные об эффективной защите яичников аналогами ГРГ во время химиотерапии у молодых женщин [35,36]. ГРГ синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (1 раз в 90 мин). Он поступает в гипофиз, индуцируя синтез гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов). Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона). В процессе регуляции участвует гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система.

Непрерывное воздействие аналогов ГРГ на рецепторный аппарат гипофиза приводит к связыванию большей части рецепторов и, соответственно, к пиковому выбросу гонадотропинов.

При дальнейшей стимуляции к 7-14-му дню применения аналогов ГРГ происходит исчезновение рецепторов ГРГ, которые не успевают ресинтезироваться, что приводит к длительной блокаде синтеза гонадотропинов в гипофизе и, соответственно, половых стероидов. Эта блокада является обратимой и после отмены аналогов ГРГ полностью восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции.

Подобно ГРГ, синтетические аналоги в I фазе своего действия стимулируют синтез гонадотропинов в гипофизе. Однако при многократном введении синтетические ГРГ вызывают противоположный эффект – ингибирование секреции гонадотропинов и блокаду гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, вследствие чего уровень половых стероидов снижается до постменопаузальных значений.

После подкожного введения постепенное высвобождение препарата обеспечивает постоянную концентрацию действующего вещества в крови в течение 28 дней – надежное снижение синтеза эстрогенов до постменопаузальных значений.

В настоящее время GHSG проводит исследование, в котором анализируется эффективность аналогов ГРГ. В исследование включены женщины репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) неблагоприятной прогностической группы, которым проводится лечение по программе ВЕАСОРР – 8 циклов. Пациенткам предлагают принимать КОК (микрогенон) ежедневно или аналоги ГРГ (гозерелин) ежемесячно на протяжении всей полихимиотерапии с последующим определением уровня фоликулостимултрующего гормона через 6 мес. после окончания лечения. Исследование в настоящее время проводится Немецкой исследовательской группой SLE, результаты этих исследований планируется опубликовать в 2006 г. [23].

Криоконсервация ооцитов, эмбрионов и ткани яичников

Криоконсервация оплодотворенных ооцитов – процедура, которая широко используется при лечении бесплодия, однако она требует присутствия партнера (мужчины) [16,37]. Криоконсервация неоплодотворенных ооцитов технически востребована, но на сегодняшний день процент успешного оплодотворения после размораживания низок. Кроме того, все эти процедуры имеют ограниченную эффективность из-за необходимости гормональной стимуляции и низкого числа ооцитов и эмбрионов, пригодных для криоконсервации и дальнейшей трансплантации [38,39].

Первая криоконсервация ткани яичников была выполнена в начале 1950-х годов, когда D.M.V. Parrott [40] провел экспериментальную трансплантацию замороженной ткани яичников мыши.

В дальнейшем R.G. Gosden и соавт. [41] смогли доказать выживаемость фолликулов после криоконсервации, используя ту же экспериментальную модель. Разнообразные процедуры криоконсервации были использованы К. Okray, О. Hovatta и их коллегами [42]. В 2000 г. К. Okray и соавт. [43] сообщили о росте фолликулов после подкожной трансплантации ткани яичников и в том же году опубликовали данные о первой ретрансплантации ткани яичника человека с развитием последующей овуляции. После данной трансплантации наблюдались спонтанное созревание фолликулов, восстановление эндокринного статуса [44].

Совсем недавно J. Donnez и соавт. [39] сообщили о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения ЛХ. В результате этого произошло рождение здорового ребенка. Хотя концепция криоконсервации ткани яичника с целью защиты детородной функции убедительна, существует ряд нерешенных проблем. Нельзя исключить вероятность наличия опухолевых клеток в биопсийном материале яичника и разрастания опухолевых клеток после ретрансплантации, что может привести к рецидиву заболевания [45].

Наиболее эффективной является криоконсервация оплодотворенной яйцеклетки или эмбриона после оплодотворения in vitro до начала химиотерапии. Однако эта альтернатива уместна для замужних женщин и почти неприменима для юных и одиноких пациенток. Кроме того, для этой процедуры необходима гормональная стимуляция яичников, что предполагает отсроченное начало химиотерапии, а это часто невозможно при гематологических заболеваниях [19,46]. В настоящее время имеются предварительные клинические результаты, свидетельствующие о возможности восстановления незрелой яйцеклетки из развивающегося антрального фолликула с целью оплодотворения in vitro при помощи инъекции спермы и последующей криоконсервации эмбриона. Этот метод более приемлем, так как не требуется отсрочки в начале проведения специфического лечения, стимуляции яичников и не возникает гиперэстрогенизма, что крайне неблагоприятно для пациенток с эстрогенчувствительными опухолями и аутоиммунными заболеваниями [5,19].

Таким образом, с помощью криоконсервации ткани яичников или оплодотворенной яицеклетки возможно сохранение детородной функции у пациенток с ЛХ [16].

Несмотря на использование современных методов защиты яичников на фоне химиотерапии, у части пациенток наступает преждевременная менопауза, и детородная функция не может быть реализована [47].

Многосторонний анализ лечения большой группы больных ЛХ с позиций современных взглядов и объективная оценка не только объема обследования и лечения, но состояния репродуктивной системы с целью уменьшения поздних осложнений лечения поможет как увеличить число излечившихся, так и повысить качество их жизни.

В РОНЦ оценка состояния репродуктивной функции до лечения и после его окончания была проведена у 247 женщин, больных ЛХ, у которых имелись сведения о менструальной функции. Все женщины обратились в РОНЦ в период с 1968 по 2005 гг., медиана наблюдения составила 55 мес., разброс от 7 до 426 мес. (35.5 года). Возраст пациенток составил от 14 до 44 лет, в возрасте до 25 лет было 147 женщин (59.3%), старше 25 лет – 101 женщина (40.7%), медиана возраста 24 года. У всех пациенток диагноз ЛХ верифицирован гистологически по биоптату лимфатического узла в патологоанатомическом отделении РОНЦ, всем больным было рекомендовано лечение в соответствии с программами терапии, принятыми в РОНЦ в период их обращения. Все больные были прослежены после окончания лечения не менее 6 мес. У всех больных женщин оценены эффективность первой программы лечения, ее непосредственные и поздние осложнения.

I клиническая стадия установлена у 13 (5.3%), II – у 172 (69.6%), III – у 30 (12.2%), IV – у 32 (12.9%) пациенток. Общее состояние больных оценивали по шкале ECOG-ВОЗ: статус 1-2 был у 240 (97.2%) женщин, 3-4 – у 7 (2.8%). Симптомы интоксикации отсутствовали у 156 (63.2%) женщин и были у 91 (36.8%) пациентки, из них повышение температуры выше 380С отмечалось у 75 (30.4%), ночные профузные поты – у 50 (20.2%), снижение массы тела на 10% и более – у 39 (15.8%).

Повышение СОЭ до лечения отмечено у 81 (32.8%) больной. К началу лечения анемия ниже 10 г/дл имелось у 52 (21.1%) пациенток, лейкоцитоз выше 104 выявлен у 90 (36.4%) больных.

В соответствии с критериями, предложенными GHSG, все 247 женщин были разделены на 3 прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы: благоприятную, промежуточную, неблагоприятную. Благоприятную прогностическую группу составили 38 (15.4%) больных, промежуточную прогностическую группу – 78 (31.6%), неблагоприятную – 131 (53.0%).

Сведения о менструальной функции до начала лечения ЛХ имелись у 146 (58.9%) женщин, из них до начала лечения регулярность менструального цикла не была нарушена у 130 (89.0%; медиана возраста – 24 года), а у 16 (11.0%; медиана возраста – 23 года) менструальная функция была нарушена. Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии ЛХ статистически значимо чаще наблюдался у женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0.004). При проведении корреляционного анализа выявлена четкая зависимость регулярности менструального цикла до начала лечения ЛХ от наличия В-симптомов (р=0.0004): от уменьшения массы тела более чем на 10% (р=0.04), от повышения температуры тела выше 380С (р=0.003) и от наличия профузных потов (р=0.002), а также от числа симптомов интоксикации (р=0.04). Нарушение менструальной функции до начала лечения коррелировало с анемией (р=0.009) и объемом опухолевой массы (р=0.01). Регулярность менструального цикла до начала терапии ЛХ, по данным корреляционного анализа, не зависела от возраста пациенток в дебюте заболевания.

Так как наблюдение за больными проводилось в течение 37 лет, программы лечения за это время изменялись, но виды лечения ЛХ – радикальная лучевая терапия (РЛТ), полихимиотерапия, комбинированное химиолучевое лечение – использовались на протяжении всего этого времени.

Только РЛТ получили 26 (10.5%) больных, химиотерапию – 221, из них только полихимиотерапию – 44 (17.7%) женщины, а комбинированное химиолучевое лечение – 177 (71.8%) пациенток.

Из 26 пациенток, получивших РЛТ, 3 этапа РЛТ (облучались все лимфатические коллекторы, включая пахово-подвздошные области) получили 5 (19.2%), 2 этапа РЛТ (в облучение включены лимфатические коллекторы выше и ниже уровня диафрагмы, но без облучения пахово-подвздошных областей) – 18 (69.2%) и 3 (11.6%) женщинам проводилось облучение только лимфатических коллекторов выше диафрагмы («мантия»). Данные о суммарных очаговых дозах (СОД) и сохранности менструальной функции в зависимости от объема лучевой терапии у женщин больных лимфомой Ходжкина, представлены в табл.1.

Таблица 1. СОД и менструальная функция в зависимости от объема лучевой терапии (n=26)

Показатель	«Мантия» (n=3)	РЛТ
Показатель	«Мантия» (n=3)	2 этапа (n=18)	3 этапа (n=5)
Возраст, годы	15–41	18–33	21–36
СОД на лимфатические узлы, Гр:
выше диафрагмы ниже диафрагмы пахово-подвздошные	50 0 0	45 44 0	50 44 28
Менструальная функция после лечения, число больных (%):
цикл сохранен аменорея	3 (100) 0	18 (100) 0	0 5 (100)

Препараты для защиты яичников на фоне проведения радикальной лучевой терапии не получала ни одна больная. Менструальный цикл сохранился у всех женщин, у которых в программу лучевой терапии не были включены пахово-подвздошные лимфатические узлы, независимо от числа облученных зон и СОД. Аменорея наступила у всех 5 (100%) пациенток, получивших лучевую терапию на пахово-подвздошные области. Таким образом, проведенный анализ показал, что лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не приводит к наступлению аменореи, поэтому при анализе влияния комбинированной терапии на функцию яичников учитывалось только воздействие химиотерапии. Согласно данным литературы, разные схемы ПХТ приводят к различным нарушениям репродуктивной системы и критической суммарной дозой циклофосфана является доза в 6-8 г [39,40]. При использовании схемы CVРР такая доза достигается за 4 цикла. В соответствии с этими данными с целью определения влияния ПХТ на функцию яичников все пациентки, получавшие ПХТ, были разделены на 4 группы. В 1-3-й группах (157 больных) лишь 24 женщины получали КОК с целью защиты яичников: 9 в 1-й группе, 12 во 2-й и 3 в 3-й; они исключены из оценки влияния химиотерапии на функцию яичников. Также исключены из анализа 6 больных 4-й группы, получавших лечение по программе ВЕАСОРР без защиты яичников.

Таким образом, 1 группу составили 17 женщин, которые в качестве первой линии терапии получали лечение по программе АВVD – 6 циклов. 2 группу составили 38 пациенток в возрасте от 16 до 44 лет, которым лечение проводилось по программе 1-4 цикла CVРР, 4-8 циклов по схеме CVРР/АВV-гибрид или 5-8 чередующихся циклов CVРР/АВVD; суммарная курсовая доза циклофосфана в этой группе не превышала критической величины 8 г. 3 группу составили 78 больных в возрасте 14-43 года, которым лечение проводилось по программам 5-10 циклов CVРР или 10 циклов VD и суммарная курсовая доза циклофосфана превышала величину 8 г. 4 группу составили 58 пациенток в возрасте от 15 до 36 лет, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР стандартный от 4 до 8 циклов с защитой яичников. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8 г (табл.2).

В 1 группе у 14 (82.4%) женщин после лечения менструальный цикл не был нарушен и у 3 (17.6%) развилась дисменорея. Аменорея не наступила ни у одной больной. Таким образом, лечение по программе АВVD не приводит к стойкому нарушению менструального цикла – аменорее. Этот факт является дополнительным подтверждением обоснованности формирования 2 группы не только из больных, получивших 4 цикла CVРР, но и из больных, получивших 4-8 чередующихся циклов CVРР и АВVD или 4-8 циклов CVРР/АВV-гибрид. Таким образом, во 2 группе больных оценивалось влияние на функцию яичников только ПХТ по программе CVРР. Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных ЛХ, получавших лечение по программе 6 циклов АВVD, представлены в табл.2.

Возраст женщин 2 группы составлял от 16 до 44 лет. У 25 (65.8%) пациенток после лечения менструальный цикл не нарушен, у 9 (23.7%) констатирована дисменорея и у 4 (10.5%) наступила аменорея (см. табл.2).

Таким образом, программы терапии, включающие суммарные курсовые дозы циклофосфана до 8 г, малотоксичны для ткани яичников.

В 3 группе после окончания терапии менструальный цикл не был нарушен лишь у 38 (48.7%) женщин, у 20 (25.6%) развилась дисменорея и у 20 (25.6%) наступила аменорея (см. табл.2). При корреляционном анализе выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи от возраста. В подгруппе больных до 25 лет аменорея наступила у 5 (10.6%) из 47 больных, в подгруппе больных старше 25 лет – у 15 (48.4%) из 31 (р=0.0002).

Таблица 2. Состояние репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных ЛХ, получавших лечение по различным программам ПХТ без защиты и с защитой яичников (число больных, в скобках – %)

Функция яичников	6 циклов АВVD (n=17)	1–4 цикла CVРР, CVРР/АВV, 5–8 циклов CVРР/АВVD (n=38)	5 и более CVРР или 10 VD (n=78)	4–8 циклов BEACOPP с защитой яичников (n=58)
Сохранена	14 (82,4)	25 (65,8)	38 (48,7)	30 (51,7)
Дисфункция	3 (17,6)	9 (23,7)	20 (25,6)	18 (31,1)
Аменорея	0	4 (10,5)	20 (25,6)	10 (17,2)

Программа ВЕАСОРР стандартный стала использоваться для больных неблагоприятной прогностической группы с 1998 г. Так как к этому времени в зарубежной и отечественной литературе были опубликованы данные о повреждающем действии химиопрепаратов на ткань яичников и о возможном протективном действии КОК, пациентки 4 группы получали с целью защиты яичников КОК все время проведения химиотерапии, а с 2003 г. – и золадекс.

В отличие от других групп 4 группа состояла исключительно из больных с неблагоприятным прогнозом. Суммарная курсовая доза циклофосфана была равна или превышала критическую величину 8 г. 47 (81.2%) больных получали КОК (марвелон непрерывно, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 11 (20.4%) пациенток – золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Более 50% больных золадекс вводился в I фазе менструального цикла, до начала терапии проходило около 2 нед., однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом ПХТ по жизненным показаниям. После окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 30 (51.7%) женщин (см. табл.2), из них 20 (66.7%) получали КОК и 10 (33.3%) – золадекс. Дисменорея развилась у 18 (31.1%), из них 17 (94.4%) пациенток получали КОК и 1 (5.6%) – золадекс. У 10 (17.2%) пациенток, получавших КОК, наступила аменорея. В подгруппе женщин, получавших золадекс, аменореи не было отмечено ни у одной больной.

В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР, в возрасте до 25 лет аменорея наступила статистически значимо реже – у 3 (8.8%) из 34 больных, старше 25 лет – у 7 (29.2%) из 24 больных (р=0.04).

При корреляционном анализе в группе женщин до 25 лет риск наступления аменореи зависел только от числа циклов ВЕАСОРР (р=0.038). Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи в группе больных старше 25 лет с наличием симптомов интоксикации (р=0.04).

Таким образом, программы терапии, содержащие 5 и более циклов CVРР и 6-8 циклов ВЕАСОРР, суммарные курсовые дозы циклофосфана в которых составляют 8 г и более, высокотоксичны для ткани яичников, причем чем старше пациентка, тем выше токсичность. Поэтому при выборе программ лечения, включающих курсовую дозу циклофосфана более 8 г, необходимо планировать защиту яичников, особенно у женщин старше 25 лет.

Сравнительный анализ частоты наступления аменореи в 3-й и 4-й группах показал, что при использовании защиты яичников аменорея наступает достоверно реже (р=0,034; см. табл. 2). Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволяет сохранить менструальную функцию у большего числа больных.

При проведении корреляционного анализа в группе в целом (247 больных) выявлено, что сохранность менструального цикла после лечения ЛХ зависит от возраста женщин (р=0.000001), наличия В-симптомов – за счет больных с уменьшением массы тела более чем на 10% (р=0.04), стадии заболевания (р=0.00004), общего состояния больных (статус по ЕСОG-ВОЗ 3-4; р=0.002), наличия анемии (р=0.04), альбуминемии (р=0.008) и от облучения пахово-подвздошных лимфоузлов (р=0.003).

При проведении корреляционного анализа также выявлено, что частота наступления менопаузы после лечения ЛХ зависит от возраста больных на момент проведения лечения (р=0.000005), наличия В-симптомов (р=0.03), стадии заболевания (р=0.006), альбуминемии (р=0.003), облучения пахово-подвздошных лимфатических узлов (р=0.001), проведения поддерживающего лечения (р=0.001) и общего числа циклов ПХТ (р=0.02).

Выводы

1. Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии ЛХ статистически значимо чаще наблюдался в группе женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0.0004).

2. Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызвала аменорею ни у одной женщины независимо от возраста, числа полей и СОД на каждое поле (до 50 Гр). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Гр.

3. Для женщин детородного возраста, больных ЛХ с небольшой опухолевой массой (больные с благоприятным и промежуточным прогнозом), методом выбора должна быть программа АВVD, так как при аналогичной остальным схемам эффективности она не вызывает стойкого повреждения ткани яичников.

4. Программы терапии, содержащие менее 8 г циклофосфана, малотоксичны для ткани яичников – аменорея наступила лишь у 10.5% женщин. При использовании таких лечебных программ зависимости частоты наступления аменореи от возраста, симптомов интоксикации, прогностической группы, а также от состояния функции яичников до начала терапии ЛХ выявлено не было. Назначение гормональных препаратов с целью защиты яичников для этих больных должно быть индивидуализировано, но желательно их применение у женщин старше 25 лет.

5. Лечение по программам, в которых доза циклофосфана превышает 8 г, вызывает аменорею у 25.6% пациенток. Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи с возрастом больных (р=0.0002). Необратимое повреждение ткани яичников выявлено у 48.4% у женщин старше 25 лет.

6. Пациенткам, которым планируется проведение лечения по программе, включающей суммарную курсовую дозу циклофосфана более 8 г, особенно женщинам старше 25 лет, целесообразно назначение гормональных препаратов с целью защиты яичников. Возможно использование КОК (регулон в непрерывном режиме на протяжении всего лечения) или агонистов ГРГ (золадекс).