Лечение лимфогранулематоза
А.В. Пивник
Гематологический научный центр РАМН, Москва
Со времени описания лимфогранулематоза (ЛГР) английским врачом Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin) прошло 169 лет, но научные страсти вокруг этого заболевания не стихают. Объясняется это тем, что ЛГР – это первое злокачественное онкологическое заболевание, в принципе оказавшееся излечимым. ЛГР – опухолевое заболевание лимфатической системы, которое характеризуется клональным ростом клеток Березовского-Рид-Штернберга в окружении зрелых лимфоцитов с примесью клеток периферической крови и тканевой стромы. Клон клеток Березовского-Рид-Штернберга происходит из В-клеток зародышевых центров лимфатических узлов; их окружают поликлональные Т-клетки [11]. Диагноз ЛГР всегда гистологический. Ни «характерная» клиническая картина, ни «весьма подозрительный» цитологический портрет, ни «классическое рентгенографическое изображение» не позволяют установить диагноз ЛГР. Только конкретное гистологическое заключение с описанием диагностических клеток Березовского-Рид-Штернберга и клеток-свидетелей с выявлением фиброзной ткани или без нее является основанием для диагноза ЛГР.
В соответствии с классификацией ВОЗ 1999 г. выделяют следующие варианты ЛГР [9]: нодулярное лимфоидное преобладание; классический ЛГР – лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное истощение; неклассифицируемый ЛГР. В трудных диагностических случаях обычная гистологическая техника дополняется иммунофенотипированием клеток. Клетки Березовского-Рид-Штернберга несут поверхностные антигены, которые могут быть выявлены с помощью моноклональных антител CD30, CD15, CD25. Помимо гистологической составляющей в диагнозе ЛГР указывают стадию (от I до IV) и наличие активности болезни (А – отсутствие и В – наличие симптомов). Стадия характеризует массу опухоли, ее распостранение и активность. Пример составления диагноза: «Лимфогранулематоз IIB стадия, нодулярный склероз II типа».
Схемы полихимиотерапии при ЛГР:
| MOPP-ABVD | |||
| Мустарген | 6 мг/м2 | в/в 1 и 8 дни | |
| Винкристин | 2 мг | в/в 1 и 8 дни | |
| Натулан | 100 мг/м2 | внутрь 1-14 дни | |
| Преднизолон | 40 мг/м2 | внутрь 1-14 дни | |
| Перерыв с 15 по 28 день | |||
| Адриабластин | 25 мг/м2 | в/в 1 и 15 дни | |
| Блеомицин | 10 мг/м2 | ||
| Винбластин | 6 мг/м2 | в/в 1 и 15 дни | |
| Дакарбазин | 375 мг/м2 | в/в 1 и 15 дни | |
| Перерыв с 16 по 28 дни. На 29-й день очередной курс МOРР | |||
COPP-ABVD | |||
| Мустарген в схеме МOРР заменяется на циклофосфан 65С мг/мл, дозы других препаратов и кратность введения те же, что и в схеме МОPP-ABVD | |||
ВЕАСОРР базисный и усиленный | |||
| Базисный | Усиленный | ||
| Циклофосфан | 650 мг/м2 | 1250 мг/м2 | в/в 1 день |
| Доксорубицин | 25 мг/м2 | 35 мг/м2 | в/в 1 день |
| Вепезид | 100 мг/м2 | 200 мг/м2 | в/в 1-3 дни |
| Натулан | 100 мг/м2 | 100 мг/м2 | внутрь 1-7 дни |
| Преднизолон | 40 мг/м2 | 40 мг/м2 | внутрь 1-14 дни |
| Винкристин | 2 мг | 2 мг | в/в 8 день |
| Блеомицин | 10 мг/м2 | 10 мг/м2 | в/в 8 день |
| Начало нового курса на 22-й день | |||
Stanford V | |||
| Мустарген | 6 мг/м2 | в/в 1 день | |
| Винбластин | 6 мг/м2 | 1 и 15 дни | |
| Доксорубицин | 25 мг/м2 | 1 и 15 дни | |
| Вепезил | 60 мг/м2 | 15 и 16 дни | |
| Винкристин | 2 мг | 8 и 22 дни | |
| Блеомицин | 5 мг/м2 | 8 и 22 дни | |
| Преднизолон | 40 мг/м2 | Через день | |
| Начало следующего курса на 29-й день | |||
ESHAP | |||
| Солюмедрол | 500 мг | в/в 1-5 дни | |
| Цисплатин | 25 мг/м2 длит. | в/в 1-4 дни | |
| Вепезид | 40 мг/м2 | в/в 1-4 дни | |
| Цитозар | 2000 мг/м2 | в/в 5 день | |
| Перерыв между курсами 19-21 день | |||
DHAP | |||
| Дексаметазон | 40 мг | внутрь 1-4 дни | |
| Цисплатин | 10 мг/м2 длит. | в/в 1 день | |
| Цитозар | 2000 мг/м2 | в/в 2 день | |
| Перерыв между курсами 19-21 день | |||
DEXA-BEAM | |||
| Дексаметазон | 24 мг | внутрь 1-10 дни | |
| Кармустин | 60 мг/м2 | в/в 2 день | |
| Алкеран | 20 мг/м2 | в/в 3-й день | |
| Вепезид | 250 мг/м2 | в/в 4-7 дни | |
| Цитозар | 100 мг/м2 2 р/сут | в/в 4-7 дни | |
| Г-КСФ | 5 мкг/кг/сут | п/к 10-21 дни | |
| Перерыв между курсами 19-21 день | |||
| При мобилизации СКК использовать Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут у пациентов после первого DEXA-BЕАМ, если им ранее не проводился курс МОРР и/или лучевая терапия, в остальных случаях дозa Г-КСФ 10 мкг/кг/сут. При отсутствии необходимости в проведении мобилизации СКК Г-КСФ используется в дозе 10 мкг/кг/сут. | |||
Символы детализируют клиническую картину: Е – экстранодальный рост, X – большая масса опухоли. Существует ряд прогностических признаков, определяющих вероятный ответ на терапию. Так, D. Hasenclever и V. Diehl выделяют 7 таких признаков: альбумин менее 40 г/л, гемоглобин менее 105 г/л, мужской пол, IV стадия, возраст 45 лет и старше, лейкоцитоз более 16000 и лимфопения менее 8% [10]. Чем больше признаков у данного больного, тем хуже прогноз и тем интенсивнее должна быть планируемая терапия. К другим неблагоприятным признакам относятся большая опухоль средостения (более трети внутреннего диаметра грудной клетки) или любой другой локализации (более 10 см в диаметре), экстранодальный рост опухоли, В-симптомы (лихорадка более 38°С несколько недель, похудание более чем на 10% массы тела, профузная потливость), увеличение лимфатических узлов более трех групп, увеличение СОЭ.
Отечественные гематологи к выделению стадий диссеминированной лимфатической опухоли относились скептически и десятилетиями лечили ЛГР всех стадий примерно одинаково. Не масса опухоли и ее распространение определяют стадию опухолевого роста, а качество ее клеточных элементов. Классический ЛГР с характерными клетками Березовского-Рид-Штернберга, отсутствие прорастания опухолью окружающих тканей, сдавления венозных стволов и путей лимфооттока характеризуют доброкачественную стадию ЛГР. Такая стадия (соответствует I-IIIA стадиям по общепринятой классификации) отмечается у большинства первичных больных и хорошо поддается современным программам полихимиотерапии и лучевой терапии. К сожалению, основная масса пациентов с этой доброкачественной стадией ЛГР не обращается к врачу. Изменение морфологии клеток Березовского-Рид-Штернберга с классической на атипичную, продвинутую в сторону саркомного вида, наблюдающееся при появлении субклонов опухоли с агрессивным поведением (прорастанием капсулы лимфатического узла с инфильтрацией близлежащих тканей, блокадой путей лимфатического оттока и сдавлением венозных стволов), – это злокачественная стадия ЛГР (IIВ-IV стадии), которая с самого начала требует другой, более жесткой терапии. У части больных со злокачественной стадией ЛГР диагностируют лимфосаркому с возможным происхождением опухоли из ЛГР. В таких случаях необходима еще более жесткая высокодозная терапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови (ауто-СКК) [1].
Перед началом лечения пациент амбулаторно проходит так называемое «стадирование» – полное клиническое и лабораторное обследование с двухсторонней трепанобиопсией, определением уровня гормонов щитовидной железы, надпочечников и половых гормонов. Перед лечением антрациклинами проводят эхокардиографию с целью оценки состояния миокарда. С помощью ультразвукового исследования определяют также конгломераты лимфатических узлов в средостении. Молодым мужчинам при нормальных показателях сперматограммы (у 40% мужчин с ЛГР до начала терапии выявляют азооспермию) предлагают создать собственный семенной фонд в криослужбе Центра для возможного оплодотворения будущей жены. Женщинам репродуктивного возраста с целью профилактики индуцированного полихимиотерапией климакса назначают контрацептивы на весь период лечения [2]. С пациентом и его семьей проводится беседа с разъяснением сути болезни и детального плана лечения. 18% молодых людей из числа обратившихся отказываются от лечения и исчезают из нашего поля зрения [5].
Современная терапия ЛГР является комбинированной и состоит из повторяющихся курсов полихимиотерапии, 4-недельного интервала и последующей лучевой терапии. Целью является излечение в течение года без последующей поддерживающей терапии. Полихимиотерапия и лучевая терапия обычно проводятся амбулаторно. Условием успешной полихимиотерапии является четкое соблюдение режима лечения с введением всего набора препаратов курса в рекомендуемой дозе и в назначенный срок. Недопустимы «игнорирование» введения какого-либо препарата, введение его в меньшей дозе, удлинение перерывов. При полихимиотерапии эти положения должны соблюдаться неукоснительно, так как возможные нарушения ухудшают результаты лечения. Дозу препаратов подбирают с учетом площади поверхности тела, которую определяют по таблице Дюбуа.
В жесткой программе MOPP-ABVD очередное введение препаратов проводилось при уровне гемоглобина 80 г/л, лейкоцитов 1600 в мкл и тромбоцитов 80000 в мкл. При этом афанулоцитоз возникал редко и проходил без введения ростовых факторов на фоне антибиотикотерапии. Тромбоцитопения не требовала заместительных трансфузий тромбоцитов. Дозы препаратов не снижали. Перерыв между курсами иногда увеличивали на несколько дней [5]. Оправдана практика амбулаторного использования гранулоцитарно-макрофагального колониестимулируюшего фактора при агранулоцитозе (1000 в мкл и менее), назначения антибиотиков (цефалоспорины широкого спектра действия внутрь), противогрибковых (флуконазол, итраконазол и др.), противовирусных (ацикловир, ганцикловир) препаратов и срочной госпитализации в любое время суток при появлении осложнений – пневмонии, менингита, вирусных и грибковых инфекций, некротической энтеропатии, кровоточивости. Срочная госпитализация не предполагает «направительные документы», «предварительную договоренность» и предусматривает готовность дежурного врача к сотрудничеству. Без четкого взаимодействия медицинского персонала поликлиники и стационара, больного и членов его семьи лечение ЛГР будет неэффективным.
Многие годы основными программами лечения ЛГР были курсы COPP-ABVD и MOPP-ABV(D). Мустарген, входящий в схему МОРР, не использовался в Германии, но часто применялся в других странах. В нашей стране широко используют схемы СОРР и СОРР-СНОРР (без назначения пероральных контрацептивов женщинам и без создания семенного фона у мужчин). Снижение числа курсов, количества необходимых препаратов и расчетных доз, удлинение интервалов обусловливают большое число рецидивов, рефрактерных и прогрессирующих форм ЛГР. Общая и безрецидивная выживаемость в России остаются низкими, хотя при строгом соблюдении правил полихимиотерапии результаты лечения увеличиваются до общемирового уровня. Так, Н.А. Расстригин применял схему MOPP-ABVD и лучевую терапию при I-III А стадиях ЛГР. Общая и безрецидивная выживаемость при I-IIIA стадиях превышала 90%. В целом излечения удавалось добиться у 8 из 10 больных при средней длительности наблюдения 46 мес.
В последние годы схему MOPP-ABVD постепенно заменяют на ABVD из-за развития вторичных острых миелоидных лейкозов и многолетней азооспермии, вызываемых мустаргеном. Проведение ABVD лучше контролируется, так как все препараты вводят только внутривенно. Эффективность схем ABVD и MOPP-ABV(D) у нескольких сотен больных оказалась сопоставимой [7]. Не выявлено существенных различий и между схемами MOPP-ABVD-альтернирующая и МОРР-АВУ(О)-гибрид [8,12].
В Германии проведено многоцентровое рандомизированное исследование HD9, в которое были включены 1070 больных ЛГР. Сравнивали эффективность терапии по схемам COPP-ABVD, ВЕАСОРР-базисный, ВЕАСОРР-усиленный при одинаковой консолидирующей лучевой терапии: 30 Гр на вовлеченные зоны и 40 Гр на резидуальную опухоль. После набора 262 больных в ветвь COPP-ABVD она была закрыта из-за намного большего числа больных с рефрактерным к терапии и рано рецидивирующим ЛГР в сравнении с другими ветвями ВЕАСОРР. В группе усиленного ВЕАСОРР было отмечено снижение числа больных с первично прогрессирующим ЛГР (в 6 раз) и увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости (на 19%) по сравнению с таковыми в группе COPP-ABVD.
В отделении гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН проводилось исследование эффективности программы базисного ВЕАСОРР, однако после набора первых 44 больных исследование было приостановлено из-за неприемлемо высокого числа инфекционных эпизодов в сравнении с MOPP-ABVD (в том числе 2 больных умерли от пневмоцистной пневмонии).
Программа Stanford V применяется при ранних стадиях ЛГР и продвинутых стадиях, но с минимальным количеством факторов риска (0-2). Она удобна своей непродолжительностью – 12 недель полихимиотерапии вместо 24 недель, но непригодна для иногородних больных, так как пациентов приходится госпитализировать на весь период лечения. Мы проводили терапию по этой программе у 35 больных ЛГР. У 37% из них развился ранний рецидив, и больные погибли. Неудача объясняется тем, что у наших больных было более 2 признаков неблагоприятного прогноза.
Всем больным спустя 4 недели после полихимиотерапии проводили лучевую терапию (МНИРРИ, д.м.н. В.М. Сотников и проф. Г.А. Паныдин) по радикальной и субрадикальной программам в дозах 40-46 Гр на вовлеченные области и 30 Гр на соседние лимфатические коллекторы. В последнее время намечается тенденция к облучению только вовлеченных очагов в дозах 20-30 Гр и даже отказу от лучевой терапии.
В отделении гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН разработан новый протокол лечения ЛГР, который включает в себя 4 варианта терапии в зависимости от исходной стадии и факторов неблагоприятного прогноза:
- ранние стадии – благоприятная группа: 4 курса ABVD + субрадикальная лучевая терапия 30 Гр;
- ранние стадии – неблагоприятная группа: 6 курсов ABVD + субрадикальная лучевая терапия 30 Гр;
- продвинутые стадии: ВЕАСОРР-усиленный (6 курсов) + субрадикальная лучевая терапия 30 Гр;
- саркома Ходжкина: курсы ESHAP, DHAP, DEXA-BEAM с последующей высокодозной терапией с ауто-СКК + лучевая терапия на вовлеченные зоны 30 Гр.
У 20% больных ЛГР рефрактерен к проводимой терапии. В случае рецидива после изолированной лучевой терапии (в практике лучевых терапевтов) проводят стандартную полихимиотерапию, которая эффективна даже при продвинутой стадии рецидива. Этим пациентам не показана высокодозная полихимиотерапии. В случае развития рецидива в зоне лучевой терапии при стадии рецидива I или II оптимальной терапией является 6 курсов ABVD. В случае рецидива вне зоны лучевой терапии и стадии рецидива I или II оптимальной терапией являются 4 курса ABVD и лучевая терапия на вновь вовлеченные зоны. В случае развития рецидива в зоне или вне зоны лучевой терапии и стадии рецидива III или IV оптимальной терапией является 8 курсов усиленного ВЕАСОРР. При развитии рецидива после полихимиотерапии показаны следующие варианты лечения: лучевая терапия «спасения», полихимиотерапия «спасения» с использованием стандартных доз цитостатиков, высокодозная терапия с ауто-СКК.
В настоящее время высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией ауто-СКК является наиболее эффективным способом лечения пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ЛГР. Основными программами терапии являются BEAM (кармустин, этопозид, цитозар, мелфалан) в Европе и CBV (циклофосфан, кармустин, этопозид) в Северной Америке. Пациентам с поздним (более 3 лет) рецидивом рекомендуют терапию, которая привела к первой полной ремиссии, т.е. стандартную терапию первой линии (ABVD, базисный и усиленный ВЕАСОРР).
Рекомендуемой терапией для больных с первично-прогрессирующей опухолью на терапии первой линии является терапия второй линии (например, Dexa-BEAM, ESHAP, DHAP) со сбором ауто-СКК, последующая высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией ауто-СКК и лучевая терапия на вовлеченные зоны и резидуальную опухоль. Больным с крайне высоким риском прогрессирования при наличии HLA-совместимого донора рекомендуется «мини-аллогенная» трансплантация СКК после высокодозной терапии. Смыслом ее является индукция реакции «трансплантат против опухоли» на минимальную остаточную опухолевую массу.
В последнее время мы проводим удаление первичной опухоли средостения при диагностической торакотомии при условии ее операбельности, удаление остаточной опухоли при рефрактерности к полихимиотерапии [6] после тщательного лучевого исследования [3]. Качество жизни больных ЛГР определяется степенью инвалидизации от осложнений проведенной терапии [4].
Основными направлениями в современных исследованиях являются подбор минимальной эффективной терапии в группах низкого риска и четкий отбор пациентов с высоким риском для интенсификации лечения и снижения риска развития рецидивов.
Литература
- Воробьев А.И., Кременецкая A.M. и др. Ошибки в распознавании лимфатических опухолей средостения. Проблемы туберкулеза, 2001, 2, 3-7.
- Игнашина Е.В. Эндокринная регуляция репродуктивной системы и ее сохранение у женщин с болезнью Ходжкина в процессе комбинированной терапии. Автореф. канд дисс., М., 1998.
- Марголин О.В. Лучевая диагностика остаточных образований в средостении у больных лимфогранулематозом. Автореф. канд. дисс. М., 2000.
- Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у лиц и длительной ремиссии лимфогранулематоза. Автореф. канд. дисс., М., 2000.
- Расстригин Н.А. Альтернирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза. Автореф. канд. дисс., М., 1999.
- Строяковский Д.Л., Пивник А.В., Шаплохов В.С и др. Первые результаты комбинированной терапии рецидивных и рефрактерных форм лимфогранулематоза (полихимитерапия, лучевая терапия, удаление остаточного медиастинального новообразования). Тер. архив. 2000, 7, 42-47.
- Cannelos G, Anderson J, Proper К el at. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1478.
- Connors J, Klimo P, Adams G et al. Treatment of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy – comparison of MOPP/ABVD hybrid regiimen with alternating courses of MOPP and ABVD: a report from the National Cancer Institute of Canada clinical trials group. J. Clin. Oncol., 1997, I, 1638.
- Hanis N, Jaffa E, Deibold N et al. World Health Organization Classification of Diseases of the Hematopoielic and Lymphoid Tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting. J. Clin. Oncol., 1999, 17 (12), 3835-3849.
- Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1506.
- Stein H, Diehl V et al. Hodgkin's Disease. In: Mauch P et al (cds) Hodgkin's Disease. Philadelphia: Lippinncott Williams & Wilkins, 1999, 121.
- Viviani S, Bonadonna G, Santoro A et al. Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin's disease: ten-year results. J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1421.