Идентификация тирозинкиназы Брутона как терапевтической мишени
при остром миелоидном лейкозе

Identification of Bruton’s tyrosine kinase as a therapeutic target in acute myeloid leukemia

Stuart A. Rushworth, Megan Y. Murray, Lyubov Zaitseva, Kristian M. Bowles, and David J. MacEwan

Тирозинкиназа Брутона (БТК) является цитоплазматическим белком, содержащимся во всех гемопоэтических клеточных клонах, за исключением Т-клеток. БТК опосредует подлежащее проведение в зависимости от числа рецепторов. БТК используется как фармакологическая цель при использовании ибрутиниба (ранее PCI-32765), который в последнее время показывает обнадеживающую клиническую эффективность в диапазоне лимфоидных злокачественных новообразований.

Ибрутиниб ингибирует пролиферацию бластных клеток острого миелоидного лейкоза у человека (ОМЛ) и, значит, может быть применен в качестве дополнительного лечения при стандартной химиотерапии цитарабином и даунорубицином. БТК конструктивно фосфорилируется в большинстве протестированных образцов ОМЛ, т.о. фосфорилирование БТК высоко коррелирует с цитотоксической чувствительностью клеток к ибрутинибу. иРНК с заблокированной БТК избирательно снижает колониеобразующую емкость первичных миелобластов и пролиферацию клеточных линий ОМЛ. Было показано, что ибрутиниб связывает БТК в наномолярном диапазоне. Также установлено, что антипролиферативное действие ибрутиниба при ОМЛ опосредовано через тормозящее влияние на ядерный фактор -kB патогенетических путей. Кроме того, ибрутиниб ингибирует адгезию клеток ОМЛ к строме костного мозга. Эти эффекты ибрутиниба при ОМЛ были действенными в сопоставимых концентрациях и при хроническом лимфолейкозе.

Эти результаты показывают биологическое обоснование для дальнейшей клинической эволюции ингибирования БТК при ОМЛ.

Подготовила Е.П. Штырлина