Плюсы и минусы терапии агрессивных лимфом с включением мабтеры
(презентация трех случаев)

Фатальная B19-парвовирусная инфекция (PV B19) у больной фолликулярной лимфомой,
излеченной различными курсами ПХТ, включая мабтеру

Авторы: А.В. Пивник¹, В.Н. Серегин², В.С. Канин³, А.О. Туаева⁷, Ю.А. Пархоменко², О.А. Тишкевич², Ю.А. Криволапов⁴, А.М. Ковригина⁵, А.Б. Перегудова², В.В. Оськина², Е.И. Иванников², О.А. Глинщикова⁶, Н.Н. Шаркунов⁶

1. Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, кафедра гематологии
2. МГЦ СПИД, КИБ № 2
3. Хабаровский краевой онкодиспансер, отделение химиотерапии
4. ЛОБО, г. Санкт-Петербург
5. РОНЦ РАМН
6. ГНЦ РАМН
7. ГКБ №60

Пациентка М.О.Н., 1975 г.р., медсестра из города Ванино.

Заболела остро в июне 2005 г., при обследовании было выявлено увеличение паховых лимфоузлов, без B-симптомов.

По УЗИ – увеличение паховых и забрюшинных лимфоузлов; в пунктате из заднего свода – клетки с признаками атипии.

Заподозрена лимфома. Для обследования и лечения была направлена в отделение химиотерапии Хабаровского онкологического диспасера.

Статус, данные УЗИ и КТ брюшной полости: см. рис.1.

Анализ крови без изменений. Миелограмма не изменена.

Биопсия пахового л/узла слева от августа 2005 г.: нодулярная лимфоцитарная лимфосаркома.

В августе 2005 г. – январе 2006 г. проведено 7 курсов ПХТ по схеме CHOP. Достигнута частичная ремиссия.

Проведено 5 курсов ПХТ по схеме MFP (митоксантрон 20 мг в 1 день; флудара 50 мг в 1-3 день; преднизолон 80 мг с 1 по 5 день), в феврале-июне 2006 года.

Достигнута полная ремиссия, которая удерживалась при регулярных контрольных осмотрах с УЗИ и КТ до июня 2008 г.

Отмечает появление увеличенных паховых лимфоузлов с июня 2008 года. С августа 2008 г. находится под наблюдением онкогематолога отделения химиотерапии. Выявлен генерализованный рецидив лимфомы: см. рис.2.

Hb 146 г/л, Тр. 207 тыс/мкл, Лей 4,3 тыс/мкл: п/я 1%, с/я 57%, Эоз 4%, баз 0%, Лимф 30%, мон 8%, СОЭ 5 мм/ч.

Трепанобиопсия: очаговое поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме.

Миелограмма: бласты 1%. Гранулоцитарные клетки 26%, лимф. 52%, эритробласты 0,6%, эритрокариоциты 21%.

Биопсия шейного лимфоузла слева: лимфосаркома.

ИГХ в РОНЦ от августа 2008 г.: клетки опухоли экспрессируют CD20, CD45, BCL-2 (диффузно). BCL-6 – очаговая реакция с визуализацией нодулярных участков роста. Маркер пролиферативной активности Ki67 позитивен в 60% опухолевых клеток, в основном в центре фолликулов.

Заключение: морфоиммуногистологическая картина соответствует фолликулярной лимфоме 2 цитологического типа с нодулярно-диффузным ростом.

Решено изменить и усилить курс ПХТ: R-FMC (флюдара 50 мг 1-3 день, циклофосфан 400 мг 1-3 день, митоксантрон 20 мг 1 день, мабтера 700 мг). Проведено 5 курсов: август 2008 г. – январь 2009 г.

Достигнута полная ремиссия, документированная по данным КТ, УЗИ и трепанобиопсии костного мозга.

В качестве поддерживающей терапии больная получила 700 мг мабтеры в марте и мае 2009 г.

С февраля 2009 г. появилась и нарастала анемия, потребовавшая госпитализации в апреле 2009 г. в отделении химиотерапии.

На рис.4 показана динамика лабораторных показателей.

При поступлении: Hb 40 г/л, тр. 52 тыс/мкл, Лей 1,5 тыс/мкл, СОЭ 40 мм/ч. Общее состояние тяжелое, обусловленное выраженной анемией. По данным физикального обследования, УЗИ и КТ рецидива лимфомы не выявлено.

Миелограмма: бласты 1,8%, клетки гранулоцитарного ряда 62%, лимф 26%, эритрокариоциты все 0,6%. Мегакариоциты в препарате единичные.

Трепанобиопсия: признаков лимфомы нет, эритроидный росток резко сужен.

Причины анемии оставались неясными. Проводился комплекс обследований для выяснения причин анемии. Проведенный комплекс обследований результатов не дал.

Тяжесть состояния обусловлена парциальной аплазией кроветворения, ее причиной не является гепатит или тимома. Попытка пульс-терапии дексаметазоном 60 мг, как равно и эритропоэтином 60000 ЕД п/к 3 раза в неделю – без эффекта. Больная получала трансфузии эритроцитарной массы.

В сентябре 2009 года в плазме крови больной в ПЦР обнаружено гигантское количество парвовируса B19: более 10¹⁰ копий в мл! Этот вирус является причинным агентом панцитопении у больной с клиническими проявлениями парциальной красноклеточной аплазии (ПККА).

Назначена этиотропная терапия внутривенно донорским иммуноглобулином в дозе 5 грамм белка в день – 7 дней.

Через неделю: Hb 123 г/л, тромбоцитов 136 тыс/мкл, лейкоцитов 3.0 тыс/мкл.

В миелограмме 36% эритрокариоцитов, много митозов клеток красного ряда. Встречаются мегалобластоидные формы.

Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии.

Через семь месяцев в мае 2010 года вновь рецидивирует панцитопения с клинически манифестной анемией: Hb – 70 г/л, лейкоциты – 1.5 тыс/мкл, тромбоциты – 60 тыс/мкл. Больная поступает в местной стационар с картиной нижнего парапареза, который нарастает до тетрапареза, развивается слепота на оба глаза и нарушения психики. В мае 2010 года наступила смерть. Вскрытия не было.

Таким образом, у больной фолликулярной лимфомой, получившей 13 курсов цитостатической/иммуносупрессивной терапии с семью введениями мабтеры, развилась по сути дела оппортунистическая инфекция PV B19. Классическое сочетание PV B19 и ПККА дополнено в литературе единичными сообщениями как о сочетании ПККА и тромбоцитопении, так и панцитопении, что демонстрирует настоящее сообщение.

Гематологи стараются не применять комбинацию мабтера + аналоги пуринов + кортикостероидные гормоны в одной схеме, поскольку это чревато тяжелыми инфекционными осложнениями.

Рис.1. Рис.2. Рис.3.

Рис. 4. Динамика лабораторных показателей.